Действие сериала и манги происходит в мире альтернативного средневековья. В этом мире люди сосуществуют с оборотнями — ёма, питающимися человеческим мясом. Принимая облик своих жертв, ёма могут скрываться среди людей. Кроме того, съев мозг человека, чудовище может завладеть его воспоминаниями, становясь, таким образом, практически неотличимым от него. С целью борьбы с ёма безымянная тайная Организация создала орден могучих воинов, получивших прозвище «клеймор» из-за своих огромных двуручных мечей.
Процесс создания клеймор подразумевает введение в человеческий организм крови и плоти ёма. В результате на свет появляются полулюди-полумонстры, которые сильнее и зачастую умнее чистокровных ёма. Эти полукровки способны чувствовать ёма, принявшего человеческое обличье. Город, чье население страдает от набегов ёма, может направить запрос в Организацию с просьбой убить монстров, орудующих на его территории. Приняв запрос, Организация посылает туда клеймор, и в случае успешного убийства ёма представитель Организации забирает у горожан плату.
Каждая клеймор приобретает способность использовать ёки — силу, используемую ёма для превращений и прочих сверхъестественных действий. Используя силу ёма, клеймор постепенно утрачивает свою человеческую природу и может превратиться в чудовище страшнее любого обычного ёма. Этот процесс называется Пробуждением. Как правило, клеймор предпочитает смерть Пробуждению; для этого она посылает одной из своих соратниц так называемую Чёрную Карту — просьбу об умерщвлении. Если же клеймор пробуждается, она теряет последние остатки человечности и превращается в хищника, обладающего разумом, но желающего только убивать.